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Voies métaboliques de la dégradation de sucres complexes et utilisation comme marqueurs de microbiotes sains et dysbiotiques

Description: 

Résumé du projet :
Le microbiote intestinal est l’ensemble des micro-organismes hébergés dans le tractus digestif de l’hôte tout au long de la vie. L’étude de cet écosystème microbien et de son incidence sur la santé est devenue un domaine de recherche majeur. Cette vaste communauté microbienne, hébergée dans l’intestin, exerce de nombreuses fonctions biologiques et métaboliques et confère de nombreux avantages à l’hôte [1].
Ces dernières années ont montré qu’un certain nombre de pathologies sont associées à un déséquilibre de la composition du microbiote intestinal (dysbioses) [2]. Elles sont observées chez des populations diverses allant de personnes atteintes de simples troubles gastro-intestinaux jusqu’à des pathologies d’ordre neurologique.
Les bactéries du microbiote commensal sont spécialisées dans la dégradation de sucres complexes, que l’hôte ne sait pas digérer [3]. Ces aliments, dérivant du régime de l’individu, représentent des substrats majeurs pour les micro-organismes du microbiote intestinal et sont essentiels au maintien de la diversité bactérienne [4]. Les voies métaboliques d’utilisation de ces sucres par les micro-organismes commensaux sont complexes et aboutissent à la production, entre autre, d’acides gras à chaine courte (l’acétate, le propionate et le butyrate) qui sont présent en concentration millimolaire dans le gros intestin. On sait aujourd’hui que les voies de dégradation de ces sucres complexes par les micro-organismes commensaux mobilisent une super famille d’enzyme appelée les CAZymes mais les voies en aval restent largement à explorer [5].
Dans un travail précédent, nous avons sélectionné un panel de bactéries du microbiote intestinal associées à des effets potentiellement bénéfiques sur la santé (par exemple sur le critère de différence d’abondance entre individus sains et malades). Sur cette sélection, nous avons développé une approche in silico basée sur la conservation des fonctions métaboliques chez les bactéries pour identifier des groupes de gènes impliqués dans la dégradation de certains sucres complexes et la production d’acides gras à chaine courte. Par cette stratégie, nous avons reconstruit les voies métaboliques impliquées dans la production de butyrate et de propionate. Ces approches in silico ont été confrontées à des résultats obtenus expérimentalement et cette analyse a permis de confirmer l’implication de ces groupes de gènes dans la génération de ces acides gras à chaine courte.
L’objectif du projet de stage est de sonder les banques métagénomiques avec ces groupes de gènes, marqueurs de la fonction de production des acides gras à chaine courte. Nous scannerons en première approche les banques métagénomiques obtenues chez des individus en bonne santé pour analyser le niveau d’abondance de ces groupes de gènes dans un écosystème sain [6] . Dans la mesure où de nombreuses études constatent une réduction de la production de butyrate dans les pathologies humaines associées à un phénomène de dysbiose ou au cours du vieillissement, nous proposons également d’explorer les banques métagénomiques issues d’individus malades ou âgés (par exemple [7]).
Ce travail se fera en collaboration entre l’Unité Micalis, pour leur expertise de la culture bactérienne et du métabolisme bactérien anaérobie in vitro et in vivo, l’Unité Maiage, pour leur expertise de l’analyse bioinformatique de données génomiques et l’Unité MétaGenoPolis, pour leur expertise sur les banques métagénomiques.
La démarche sera basée sur des outils de bioinformatique dédiés à l’interrogation de base métagénomique. Il s’agira entre autre de quantifier l'abondance des gènes marqueurs « Butyrate » et « Propionate » dans les différentes conditions de cohorte métagénomique [8] et de réaliser un mapping d'annotation fonctionnel sur catalogue de gènes [9, 10].

Reférences :
[1] Lynch, S.V.; Pedersen, O. The Human Intestinal Microbiome in Health and Disease. N Engl J Med 2016, 375(24), 2369-2379.
[2] Levy, M.; Kolodziejczyk, A.A.; Thaiss, C.A.; Elinav, E. Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol 2017, 17(4), 219-232.
[3] Bolam, D.N.; Sonnenburg, J.L. Mechanistic insight into polysaccharide use within the intestinal microbiota. Gut Microbes 2011, 2(2), 86-90.
[4] Sonnenburg, E.D.; Smits, S.A.; Tikhonov, M.; Higginbottom, S.K.; Wingreen, N.S.; Sonnenburg, J.L. Diet-induced extinctions in the gut microbiota compound over generations. Nature 2016, 529(7585), 212-215.
[5] Guo, Y.; Bian, X.; Liu, J.; Zhu, M.; Li, L.; Yao, T.; Tang, C.; Ravichandran, V.; Liao, P.; Papadimitriou, K. et al. Dietary Components, Microbial Metabolites and Human Health: Reading between the Lines. Foods 2020, 9(8).
[6] Nayfach, S.; Pollard, K.S. Toward Accurate and Quantitative Comparative Metagenomics. Cell 2016, 166(5), 1103-1116.
[7] Meslier, V.; Laiola, M.; Roager, H.M.; De Filippis, F.; Roume, H.; Quinquis, B.; Giacco, R.; Mennella, I.; Ferracane, R.; Pons, N. et al. Mediterranean diet intervention in overweight and obese subjects lowers plasma cholesterol and causes changes in the gut microbiome and metabolome independently of energy intake. Gut 2020, 69(7), 1258-1268.
[8] Guo, J.; Quensen, J.F.; Sun, Y.; Wang, Q.; Brown, C.T.; Cole, J.R.; Tiedje, J.M. Review, Evaluation, and Directions for Gene-Targeted Assembly for Ecological Analyses of Metagenomes. Front Genet 2019, 10957.
[9] Buchfink, B.; Xie, C.; Huson, D.H. Fast and sensitive protein alignment using DIAMOND. Nat Methods 2015, 12(1), 59-60.
[10] Huerta-Cepas, J.; Forslund, K.; Coelho, L.P.; Szklarczyk, D.; Jensen, L.J.; von Mering, C.; Bork, P. Fast Genome-Wide Functional Annotation through Orthology Assignment by eggNOG-Mapper. Mol Biol Evol 2017, 34(8), 2115-2122.

Type de l'offre: 
Date limite de la candidature: 
15/12/2020
Période d'emploi: 
17/01/2021 - 15/07/2021
Email du contact: 
Unité de recherche d'affectation: 
Localisation CR INRA: